ВАКЦИНА CELLUMINA / СЕЛЛЮМИНА

Профессор Аркадьева Е.А. разработала индивидуализированную противораковоую вакцину на основе THPTS-PDT — фотодинамического воздействия с применением фотосенсибилизатора THPTS.

Развитие подобных технологий в России — важный шаг к созданию отечественных решений в персонализированной медицине.

От фотосенсибилизатора к иммунной вакцине: передовые достижения технологии THPTS-PDT в лечении опухолей

I. Технические принципы THPTS-PDT

1.1 Что такое THPTS

THPTS (тетрагидропорфирин-тетратозилат, Tetrahydroporphyrin-Tetratosylat) — это водорастворимый положительно заряженный ближнеинфракрасный фотосенсибилизатор с максимумом поглощения на длине волны 760 нм, относящийся к производным бактериохлорофилла. По сравнению с традиционными фотосенсибилизаторами (такими как 5-ALA, Photofrin) THPTS обладает рядом ключевых преимуществ:
· Глубина проникновения в ткань достигает 13–15 мм: у традиционных фотосенсибилизаторов (630–690 нм) глубина проникновения обычно составляет лишь около 5 мм; ближнеинфракрасный диапазон 760 нм позволяет THPTS воздействовать на более глубоко расположенные опухолевые ткани.
· Преимущественное накопление в митохондриях опухолевых клеток: соотношение захвата THPTS опухолевой и нормальной тканью может достигать 8–50 раз, причём он локализуется главным образом в митохондриях, а не в ядре.
· Низкая и кратковременная кожная фотосенсибилизация: в отличие от традиционных фотосенсибилизаторов, вызывающих кожную фототоксичность на протяжении нескольких недель, кожная фотосенсибилизация от THPTS длится лишь около 24 часов.
· Хорошая водорастворимость: растворимость достигает 20 мг/мл, что удобно для внутривенного, внутрибрюшинного или интерстициального введения.

1.2 Как PDT «зажигает» иммунную систему

Основной принцип фотодинамической терапии: фотосенсибилизатор активируется под действием света определённой длины волны, передаёт энергию молекулярному кислороду и порождает активные формы кислорода (ROS), главным образом синглетный кислород (механизм Type II) и свободные радикалы (механизм Type I).

Особенность THPTS-PDT в том, что индуцируемая ею гибель клеток является иммуногенной гибелью клеток. Когда опухолевые клетки погибают под действием THPTS-PDT, высвобождаются молекулярные паттерны, связанные с повреждением, включая АТФ, экспозицию кальретикулина, HMGB1 и другие. Эти сигналы способны привлекать дендритные клетки и активировать врождённый и адаптивный иммунный ответ.

Ключевой научный спор: относительно того, производит ли THPTS синглетный кислород в водном растворе, в научном сообществе существуют разногласия. Исследование 2014 года (Riyad и соавторы) утверждало, что THPTS в воде не производит синглетный кислород и его действие полностью зависит от механизма Type I со свободными радикалами. Однако российский учёный Красновский и соавторы в исследованиях 2022–2023 годов с помощью двух методов — детекции инфракрасного свечения на 1270 нм и химического захвата DPIBF — подтвердили, что квантовый выход синглетного кислорода, производимого THPTS в водном растворе и этаноле, сопоставим (ΦA = 0,45–0,65), что указывает на то, что механизм Type II также является важным путём фотодинамического действия THPTS. Это открытие имеет большое значение для понимания механизма действия THPTS в живом организме.

1.3 Синергия с DC-вакцинами: где заключается ключевая ценность

Подлинная «вакцинная ценность» THPTS-PDT проявляется в сочетанном применении с дендритно-клеточными вакцинами.

В 2022 году исследовательская группа Лейпцигского университета (Германия) опубликовала в журнале Molecules ключевое исследование. Команда обрабатывала клетки мышиной глиобластомы GL261 различными способами, затем готовила опухолевые лизаты для «пульсации» дендритных клеток и сравнивала эффект различных способов обработки на иммунную активацию:

· Сравнение способов обработки: обработка THPTS-PDT vs. ионизирующее излучение vs. замораживание-оттаивание
· Оцениваемые показатели: фагоцитарная активность DC, маркеры созревания DC (CD40, CD86 и др.), активация Т-клеток, цитотоксическая активность цитотоксических Т-лимфоцитов
· Ключевое открытие: опухолевый лизат, обработанный THPTS-PDT, превосходил лизаты, обработанные ионизирующим излучением или замораживанием-оттаиванием, по индукции фагоцитоза DC, адгезии Т-клеток, пролиферации, цитотоксической активности и высвобождению цитокинов.

Определённые экспериментально оптимальные параметры обработки: концентрация THPTS 50 мкг/мл, доза лазера 20 Дж/см² (760 нм), в сочетании с ионизирующим излучением 15 Гр — обеспечивают полную гибель опухолевых клеток. Это означает: THPTS-PDT — не только средство локальной абляции опухоли, но и «усилитель иммуногенности» — она заставляет опухолевые клетки при гибели высвобождать более иммуностимулирующие антигенные сигналы, что позволяет готовить более эффективные DC-вакцины.

II. Доклиническая доказательная база THPTS-PDT

2.1 Модель глиобластомы

Глиобластома — одна из наиболее глубоко изученных мишеней THPTS-PDT. Причина очевидна: GBM обладает высокой инфильтративностью, хирургически трудно удалима полностью, 80–95% рецидивов возникают в пределах 2 см от края резекции. Глубина проникновения THPTS в 13–15 мм как раз покрывает эту зону высокого риска.

Исследования in vitro (2017, Oncotarget): после обработки THPTS-PDT трёх линий клеток человеческой GBM (U-87 MG, A-172, DBTRG-05MG) пролиферация, метаболическая активность и клоногенная выживаемость значительно снижались; гибель клеток происходила через апоптоз и аутофагию. Валидация in vivo: в модели глиобластомы C6 у крыс максимальная глубина терапевтического воздействия THPTS-PDT достигала 13 мм; сочетание THPTS-PDT с ионизирующим излучением более эффективно снижало клоногенную способность опухоли, чем монотерапия.

Российские исследования: научная группа из Беларуси в 2015–2016 годах провела доклиническое исследование THPTS-PDT при внутричерепной глиоме C6 у крыс, оценив противоопухолевый эффект и морфологические изменения. Кроме того, одно российское исследование показало, что в ортотопической модели глиомы C6 после хирургической резекции с последующим введением THPTS (5 мг/кг внутривенно) + лазерное облучение 760 нм (50 Дж/см², через 2 часа после инъекции) средняя продолжительность жизни крыс достигла 33,8 дня по сравнению с контрольной группой (17,2 дня) — продление выживаемости на 96,5%.

2.2 Модель рака мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря — ещё одна приоритетная мишень THPTS-PDT. Традиционная PDT при раке мочевого пузыря имеет две проблемы: системный фотосенсибилизатор вызывает кожную фототоксичность, а локальная PDT из-за ограничений длины волны приводит к фиброзу стенки мочевого пузыря.

В 2019 году Berndt-Paetz и соавторы на ортотопической модели рака мочевого пузыря у крыс подтвердили: однократная THPTS-PDT значительно уменьшает объём мышечно-инвазивной опухоли и оказывает меньше побочных эффектов на окружающие нормальные ткани.

В 2026 году новейшее исследование (опубликованное в Cancer Cell International) дополнительно изучило эффект повторной THPTS-PDT в сочетании с лучевой терапией в ортотопической модели рака мочевого пузыря. Исследование использовало модель крыс AY-27/F344, проводило три цикла комбинированной лучевой терапии + PDT, оценивая выживаемость, регрессию опухоли и локальную иммунную активацию. Это исследование показывает клинический трансляционный потенциал THPTS-PDT в органосохраняющем лечении мочевого пузыря.

2.3 Ретинобластома

В 2014 году Walther и соавторы на линиях клеток человеческой ретинобластомы (Rb-1 и Y79) подтвердили эффективность THPTS-PDT: накопление THPTS в опухолевых клетках значительно выше, чем в нормальных клетках пигментного эпителия сетчатки; фототоксичность в отношении опухолевых клеток более селективна, чем в отношении нормальных, что открывает новые возможности для органосохраняющего лечения глаза.

2.4 Антимикробное применение (побочное, но важное направление)

THPTS также широко изучается для антимикробной фотодинамической инактивации. Исследования подтвердили эффективность THPTS против множества резистентных штаммов, включая MRSA, VRE, ESBL-продуцирующую E. coli и карбапенем-резистентную K. pneumoniae. Исследование 2022 года также показало, что THPTS-PDI эффективно инактивирует вирус SARS-CoV-2. Хотя эти исследования напрямую не связаны с противораковыми вакцинами, они расширяют границы применения THPTS и предоставляют дополнительные данные о его безопасности.

III. «Вакцинная» логика THPTS-PDT: принципиальное отличие от мРНК-вакцин

Понимание позиционирования технологии THPTS-PDT критически важно. Это не индивидуализированная мРНК-вакцина на основе секвенирования неоантигенов, как у Moderna/Merck, а «универсальная стратегия усиления иммунитета».

Параметры:
1. Источник антигенов:
THPTS-PDT+ DC-вакцина - Аутологичный опухолевый лизат (полный спектр антигенов).
Индивидуализированная мРНК-вакцина (например, Moderna) - Неоантигены, отобранные путём секвенирования.
2. Время подготовки:
THPTS-PDT+ DC-вакцина - Короткое (без секвенирования, DC можно приготовить за несколько дней).
Индивидуализированная мРНК-вакцина (например, Moderna) - Длительное (секвенирование + синтез требуют более 6 недель).
3. Степень индивидуализации:
THPTS-PDT+ DC-вакцина - Использование аутологичной опухолевой ткани, но без генетического секвенирования.
Индивидуализированная мРНК-вакцина (например, Moderna) - Полностью на основе мутационного профиля опухоли пациента.
4. Технологический порог:
THPTS-PDT+ DC-вакцина - Относительно низкий (оборудование PDT + культивирование DC).
Индивидуализированная мРНК-вакцина (например, Moderna) - Чрезвычайно высокий (синтез мРНК, упаковка в LNP).

Клиническая стадия Доклиническая (in vitro + животные) III фаза завершена, близка к выходу на рынок Стоимость Ожидается относительно низкая Изначально чрезвычайно высокая Ключевая ценность THPTS-PDT в том, что она физическим методом (фотодинамика) усиливает иммуногенность опухолевых антигенов, не полагаясь на дорогостоящее генетическое секвенирование и синтез мРНК. Это может быть более доступным для регионов с ограниченными медицинскими ресурсами.

IV. Роль России и её ограничения

4.1 Проведённая работа

Участие российских (и белорусских) научных групп в области THPTS-PDT проявляется главным образом в:
· Доклинические эксперименты на животных: в 2015–2016 годах исследовательская группа по частному заказу провела морфологическое исследование и оценку противоопухолевого эффекта THPTS-PDT при внутричерепной глиоме C6 у крыс.
· Валидация выживаемости: российское исследование подтвердило значительное продление выживаемости при THPTS-PDT в модели глиомы (продление на 96,5%).
· Академическое участие: российский учёный Красновский и соавторы провели углублённое исследование фотофизических механизмов THPTS, прояснив спор о механизме генерации синглетного кислорода.

4.2 Очевидные ограничения

Необходимо отметить, что в настоящее время соответствующие исследования представляют собой скорее валидационные эксперименты на животных с немецким фотосенсибилизатором THPTS, а не самостоятельный проект разработки вакцины. Сам фотосенсибилизатор THPTS производится немецкой компанией TetraPDT GmbH (Лейпциг).

До настоящего момента информации о клинических испытаниях THPTS-PDT на людях или планов разработки вакцины не было. Это контрастирует с активной позицией России в области мРНК-вакцин (таких как «Энтеромикс») — последние уже вошли в ранние клинические испытания, тогда как THPTS-PDT в России до настоящего момента оставался на доклинической стадии.

V. Текущее состояние международных разработок и будущие направления

5.1 Основные исследовательские группы

Исследовательские силы в области THPTS-PDT сконцентрированы:
· Лейпцигский университет (Германия): ключевое исследовательское учреждение, возглавившее подавляющее большинство исследований THPTS-PDT in vitro и in vivo.
· TetraPDT GmbH: эксклюзивный производитель и субъект коммерциализации THPTS.
· Российско-белорусская научная группа: участие в валидации на животных.

5.2 Нерешённые вопросы

Спор о механизме действия до конца не разрешён: хотя исследования Krasnovsky и соавторов поддерживают механизм Type II, вопрос о том, какой механизм преобладает в внутриклеточной среде (Type I vs. Type II), всё ещё требует дальнейшего изучения.

Отсутствие валидации DC-вакцины in vivo: ключевое исследование 2022 года чётко заключило, что «наши результаты нуждаются в валидации in vivo с использованием DC-вакцины и лизатов GL261, обработанных THPTS-PDT/IR, в мышиной модели глиобластомы». На сегодняшний день эта валидация in vivo ещё не опубликована.

Неясность пути клинической трансляции: THPTS-PDT сама по себе может войти в клинику как метод локальной терапии, но регуляторный путь в качестве «усилителя вакцины» (медицинское изделие? лекарство? комбинированная схема?) остаётся неопределённым.

5.3 Перспективы на будущее

Наиболее перспективное направление THPTS-PDT — многомодальная комбинированная схема «операция + локальная PDT + DC-вакцина».

В этой модели:
1. Хирургическое удаление основного объёма опухоли;
2. Интраоперационная или немедленная послеоперационная THPTS-PDT для уничтожения инфильтративных опухолевых клеток вокруг полости резекции;
3. Приготовление DC-вакцины из опухолевого лизата, обработанного THPTS-PDT, для запуска системного противоопухолевого иммунитета;

4. Сочетание с ингибиторами иммунных контрольных точек для снятия иммуносупрессии.

Логическая связность этой стратегии весьма сильна, клиническая валидация скоро начнётся в России.

Аркадьева Елена

Александровна

Станислав Шастак

Мячина Ольга

Александровна

Ключевой менеджер проекта. 16 лет управленческого опыта. Эксперт в бюджетировании, GR-коммуникациях и проектном менеджменте. Опыт работы с Фондом президентских грантов.

Аркадьева Елена

Александровна